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前 言
2023年诺贝尔生理学或医学奖的颁发，将全球目光聚焦于一项曾被视为“天方夜谭”的技术——mRNA。它不仅在疫情期间以前所未有的速度催生了拯救生命的疫苗，更在癌症治疗、罕见病领域接连突破，甚至让“癌王”胰腺癌的复发风险降低86%。
本文将深入解析mRNA技术的科学原理、递送系统与独特优势，全面盘点其在传染病预防、肿瘤治疗、蛋白替代三大领域的重磅应用管线与临床突破，并揭示支撑其研发的关键生物分析方法。
mRNA 技术
mRNA技术是通过设计特定的信使核糖核酸（mRNA）序列导入机体，使细胞产生相关蛋白或抗原，激发宿主体液免疫或细胞免疫反应的生物医学技术。mRNA技术在药物研发和疾病治疗领域展现出巨大的优势和潜力，成为全世界的医学研究热点。
2023 年的诺贝尔生理学和医学奖授予mRNA技术的两位奠基人——卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现——降低mRNA的免疫原性、解决mRNA易降解的问题，促进mRNA技术在医疗领域的广泛应用。
mRNA药物的作用机制是通过特定的递送系统将编码抗原的mRNA导入细胞，在体内表达蛋白并刺激机体产生获得性免疫应答，从而使机体获得免疫保护或治疗作用，其过程可分为4个步骤：
经过化学修饰的mRNA被包裹在递送系统纳米脂质颗粒（LNP）中。LNP可保护mRNA在运输过程中不被降解，并能与细胞膜融合，高效地将mRNA递送至细胞质内。
进入细胞质后，mRNA脱离LNP并与细胞内的核糖体结合。核糖体读取mRNA的密码序列，利用细胞内的氨基酸原料，合成出相应的抗原。
新合成的蛋白经过加工后，被呈递至细胞表面，或被分泌到细胞外，这些抗原被免疫系统识别为“外来异物”，从而启动体液免疫和细胞免疫。
合成目标抗原之后，mRNA迅速被细胞内的酶自然降解，不会整合到人体基因组中。
mRNA技术应用于药物研发具备较强的的优势：
mRNA 药物的设计方便、快速和灵活，只要获得有效抗原的基因编码序列，就能够进行设计与开发，人工智能、大数据及网络技术使 mRNA 疫苗的设计更高效便捷，甚至从公布序列到设计有效序列仅需要数天的时间；
mRNA 药物的的合成与生产工艺相对简便，成本低，不依赖细胞、病原微生物培养，可实现快速设计、构建和大规模生产。
mRNA 疫苗可同时激活高效的细胞免疫和体液免疫，在进入细胞质后能够持续表达抗原蛋白，直至其被降解，获得性免疫应答时间和免疫记忆更持久；
mRNA 疫苗无须向体内注入来自病原体或其成分的物质，接种者不必担心被病原体感染，mRNA半衰期很短，快速降解，不影响宿主细胞的正常生理功能和代谢活动。
mRNA 药物
利用mRNA技术研发的药物可分为预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物三大类。据统计，全球范围内研发的mRNA 药物进入临床管线的超过120项，主要集中在疫苗领域，预防性疫苗占65%，治疗性疫苗占25%，治疗性药物占比约为10%，大多处于I期临床试验阶段。
最先利用mRNA技术研发成功的传染病预防性疫苗是新冠疫苗。2020年全球新冠病毒疫情爆发，2款的新冠病毒mRNA疫苗紧急获批，即Pfizer /BioNTech的 BNT162b2 (Comirnaty)和Moderna 公司的mRNA-1273( Spikevax )，2款新冠病毒疫苗均采用编码全长刺突蛋白的 mRNA进行免疫，刺激机体产生保护性抗体，有效延缓了新冠肺炎的传播。另外一类成功上市的mRNA预防性疫苗是呼吸道合胞病毒 (respiratory syncytial virus，RSV)疫苗，分别是Pfizer 公司的Abrysvo（2023年9月上市）和Moderna的mRESVIA（2024年5月上市），RSV mRNA疫苗设计原理是通过递送编码构象较为稳定的RSV F蛋白作为免疫原，对于预防 RSV相关的下呼吸道感染和肺炎具有良好效果。 目前，国内外预防水痘带状疱疹病毒、流感病毒、寨卡病毒、结核杆菌等mRNA疫苗管线在研发或和临床试验开展中。
将可编码肿瘤抗原的mRNA注入到患者体内，使宿主细胞产生肿瘤抗原，肿瘤抗原被免疫细胞识别后，可激活针对癌细胞的特异性免疫反应，建立持久的抗肿瘤记忆，杀死肿瘤细胞，利用mRNA技术来治疗肿瘤的药物被称为mRNA肿瘤治疗疫苗。与传统肿瘤疫苗不同，mRNA肿瘤疫苗可以同时呈递多种抗原，覆盖多个肿瘤抗原表位；可编码全长肿瘤抗原，允许抗原呈递细胞将多个肿瘤抗原表位同时或交叉呈递，为肿瘤抗原设计提供了灵活性和精确性。
近年来，mRNA肿瘤治疗疫苗的研发取得瞩目成就，在胰腺癌领域，2025年2月《自然》杂志发表研究，BioNTech与基因泰克联合开发的个体化mRNA疫苗接种胰腺癌患者后，50%的患者产生特异性T细胞反应，术后复发风险降低86%，提高了“癌王”的生存率。2025年美国临床肿瘤年会（ASCO）年会公布的3年随访数据，Moderna与默沙东联合研发的mRNA-4157疫苗联合帕博利珠单抗治疗高危Ⅲ/IV期黑色素瘤时，可将患者复发或死亡风险降低49%，远处转移风险下降62%，联合治疗组2.5年无复发生存率达74.8%，远超单药治疗的55.6%。
中国自主开发的20余款mRNA肿瘤疫苗陆续进入临床阶段，覆盖了肝癌、肺癌、消化道肿瘤、胰腺癌等主要癌种。立康生命的LK101疫苗作为国内首个获FDA批准临床的mRNA肿瘤疫苗，在1期试验中与消融术联用，使肝细胞癌患者3年生存率达100%，2025年4月已在海南博鳌完成国内首例实体瘤患者给药。云顶新耀的EVM16疫苗在2025年3月完成首例患者注射，其AI驱动的新抗原算法让定制效率大幅提升，联合PD-1抑制剂可显著提高实现疗效。
mRNA技术通过递送编码功能性蛋白的mRNA，临时补充患者体内缺失或功能异常的蛋白，用于治疗某些遗传性疾病、罕见病或自身免疫性疾病。如Moderna的mRNA-3704（治疗甲基丙二酸血症）和mRNA-3927（治疗丙酸血症）进入I期临床；Arcturus Therapeutics的LUNAR-1（靶向鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症）获FDA快速通道资格；BioNTech公司研发的治疗多发性硬化症的的BNT211（靶向髓鞘碱性蛋白）进入临床前阶段。
mRNA 药物的生物分析
mRNA药物的生物分析主要包括以下几个方面：
mRNA的定量水平和生物分布分析，经典的常用方法为逆转录定量PCR法（RT-qPCR）；
检测递送系统中的脂质体LNPs的分布和稳定性，液相色谱-质谱法是常用定量分析法；
对mRNA序列表达蛋白的检测，mRNA药物需要在体内翻译成蛋白质后才能发挥作用，确认表达蛋白的水平和生物分布十分重要，可使用MSD电化学发光法、酶联免疫法等免疫分析法来评估蛋白翻译效率；
mRNA疫苗免疫原性分析，包括细胞免疫和体液免疫效果。
总结与展望
mRNA技术代表着生物医药领域的重大革新和突破，从传染病预防到癌症治疗、从遗传病纠正到组织修复，mRNA药物开辟了疾病治疗新领域，但mRNA药物的研发和应用仍面临一些挑战，包括技术复杂性、生产成本、递送系统的优化以及严格的监管要求等。总之，mRNA在传染病预防、肿瘤及各种罕见病等难治愈疾病方面具有广阔的应用前景，随着个性化医疗和精准治疗的进一步发展，mRNA疗法有望成为制药行业的重要支柱，为人类健康带来福音。
斯丹姆中心实验室长期致力于为各类药物的生物分析提供全方位检测服务，积累了丰富的经验。针对mRNA药物临床试验生物样本分析开发了药代动力学、药效学和免疫原性检测服务平台，可通过RT-qPCR技术进行mRNA的代谢与分布分析；通过疫苗免疫原性检测平台进行细胞免疫和体液免疫应答水平分析，制定服务于不同mRNA疗法的个性化分析策略，为促进mRNA药物临床开发和应用提供高质量实验室技术支撑。
参考文献
1.Polack F P,Thomas S J,Kitchin N,et al.Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine[J].N Engl J Med, 2020,383(27):2603-2615
2. 于晶，杨振军。mRNA 疫苗在癌症免疫治疗中的应用中国药科大学学报。2025, 56(4): 444 − 452。
3. Pardi N, Hogan MJ, Weissman D. Recent advances in mRNA vaccine technology. Curr Opin Immunol, 2020, 65: 14-20.
更新后的指南草案涉重点关注临床试验设计、监管考虑，以及这些试验是否能够证明药物能够维持根据BMI确定的减肥效果。
在前面三期的临床数据管理“PM”养成系分享内容中我们介绍了三个主题内容：明确临床试验各方职责范围划分的项目范围管理；运用公司及个人资源以完成数据管理工作的项目资源管理；如何通过制定时间线计划和进度跟进以完成项目重要里程碑事件的项目进度管理。这期我们分享的是兼顾项目管理与项目可交付成果两个方面的项目质量管理。
我们一起来回顾下前两次分享的临床数据管理“PM”养成系列的内容：首先是明确临床试验各方职责范围划分的项目范围管理，然后是运用公司及个人资源以完成数据管理工作的项目资源管理。这一期我们会针对项目管理的重头戏—项目进度管理来展开数据管理活动时间线计划和进度跟进的内容分享，在保证数据质量的前提下高效完成数据管理相关工作以达成项目重要里程碑事件。
在上一期的分享中，我们一起学习了数据管理工作相关的项目范围管理，分别识别了数据清理和数据管理活动的各方职责范围划分。在确定数据管理工作范围后，这一期我们一起学习如何调动工作范围内的相关资源，来更高效、更高质量地展开数据管理相关工作。
上海斯丹姆疫苗数据管理部联合国际项目部共同开展《项目管理知识在数据管理工作中的应用》主题系列培训。《项目管理知识在数据管理工作中的应用》包含项目整合管理、项目范围管理、项目进度管理、项目质量管理、项目资源管理、项目沟通管理、项目风险管理、项目相关方管理等八个模块内容，主要参考项目管理知识体系指南（PMBOK指南）的理论知识，并结合数据管理工作内容和项目实践经验进行展开。
2025年6月19日国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《关于公开征求《创新药临床试验申请申报资料要求》等相关文件（征求意见稿）意见的通知》
FDA将于2025年7月23日做出最终审评决定，但ODAC的负面投票预示批准可能性较低。此次ODAC的决定凸显了FDA对安全性、剂量优化和本土数据的严格要求，可能影响未来药物的审评趋势。
近期，斯丹姆医药正在协助某中国生物科技公司在澳大利亚完成一项治疗实体瘤的国际多中心Ⅰ期临床试验。项目期间，斯丹姆团队展现了卓越的海外项目执行能力，团队凭借对澳大利亚药品管理局（TGA）法规的深入理解，高效完成了药监相关资料递交。
2025年6月26日，FDA宣布针对七款获批BCMA和CD19自体CAR-T细胞疗法取消风险评估（REMS）要求，确定不再需要REMS来确保这些CAR-T疗法的获益大于风险。这一重要的监管策略调整反映了该领域不断增长的临床专业知识和安全数据，是FDA细胞治疗监管的重要里程碑。
本期与大家分享数据管理中的医学编码-MedDRA编码其英文全称为 Medical Dictionary for Regulatory Activities，官方中文名字是《监管活动医学词典》，是药物安全性监测领域中不可或缺的工具。
斯丹姆已经成功建立使用Hybrid-immuno-capture-LC-MS/ MS平台对ADC总抗体、偶联抗体、偶联药物和游离小分子药物进行测定，对特异性抗体试剂的依赖程度低，可在短时间内建立方法，完成方法验证和样本分析，加速项目推进速度，助力药物研发。
从变更类型分布来看，变更共计556条（涉及30项SOC（System Organ Class，系统器官分类）），其中删除了一些不再适用的术语47项（涉及15项SOC）。变更最多的是“澄清”类变更，对原有术语的分级标准进行了大量澄清和细化（特别是2、3级标准）。其次是“新增：导航说明”和“新增: 术语”类变更，为临床试验提供更明确的操作指引，提高了临床试验数据收集的规范性，新增的多项专业术语，也使临床评估更便捷和统一。
诺和诺德的司美格鲁肽(Wegovy® 2.4 mg)近期捷报频传：继获得代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）适应症批准后，其口服制剂在肥胖治疗竞赛中也占据领先地位。
文章深入探讨了文档管理不善可能引发的三大风险场景（稽查危机、效率黑洞、责任困难），并构建了以“规范性、可追溯性、及时性、准确性”为核心的稳固文档管理体系。同时，我们聚焦于“项目启动阶段”，阐述了如何在数据库上线前及时准确无误的完成启动前文档的定稿，为整个临床试验奠定坚实的基石。
本文系统梳理目前已获批的GLP-1相关减重药物的有效性、安全性及应用进展，以期为临床实践提供参考。
FDA认为，对比性临床研究在检测产品差异方面不如现代分析技术灵敏，证明生物类似药与参照药的高度相似性可以不再必须进行对比性临床研究。 全面的质量对比分析、结合临床药代动力学研究和人体免疫原性评估，即可作为证明生物相似性的充分科学依据。
本文由斯丹姆生物分析团队撰写，聚焦肺炎链球菌疫苗研发，详解其免疫原性评价的核心技术。斯丹姆子公司安渡生物（杭州）已建立完整技术平台和经验丰富的团队，可在短时间内完成样本分析，加速项目推进速度。
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本文为斯丹姆生物分析团队撰写，探讨In vivo CAR-T疗法，该疗法具有制备简化、周期短、可及性高等优势，也面临体内动态分布等挑战；需建立药代、药效、免疫原性、安全性四方面生物分析策略，与主流 ex vivo CAR-T互补共存。
