斯丹姆洞见 center
近年来，全球肥胖患病率持续攀升，已成为严峻的公共卫生挑战。传统生活方式干预作为肥胖管理的基础手段，虽具有一定效果，但长期维持困难，亟需更有效的治疗策略。
在此背景下，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的研发为肥胖管理开辟了新路径。利拉鲁肽作为首个获FDA批准用于体重管理的GLP-1受体激动剂，通过SCALE系列临床试验证实其显著减重效果；随后，每周给药一次的司美格鲁肽、双靶点激动剂替尔泊肽及玛仕度肽相继问世，进一步显著提升减重疗效，为临床提供更多选择。近年来，双受体乃至多受体激动剂的开发持续推进，不仅提高了减重幅度，也拓展了代谢性疾病的治疗前景。
本文系统梳理目前已获批的GLP-1相关减重药物的有效性、安全性及应用进展，以期为临床实践提供参考。
利 拉 鲁 肽
FDA于2014年批准了第一个用于体重管理的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，3.0 mg，每日一次。NMPA于2023年批准中美华东的生物类似药利拉鲁肽用于体重管理。利拉鲁肽与人GLP-1的氨基酸序列具有97%的同一性，其终末半衰期约为13 h[1]。
有效性
一系列的关于饱腹感和临床肥胖与利拉鲁肽相关证据（satiety and clinical adiposity-liraglutide evidence，SCALE）的临床试验用于利拉鲁肽治疗肥胖的上市申报，评估3.0 mg利拉鲁肽的有效性和安全性，包括Study 1[2]，纳入3731例肥胖或超重伴合并症，无糖尿病受试者；Study 2[3]，纳入635例肥胖或超重伴合并症，糖尿病受试者；Study 3[4]，纳入422例肥胖或超重伴合并症，无糖尿病，随机前接受低卡饮食，体重至少减少5%受试者。利拉鲁肽组的平均减重显著高于安慰剂组，与基线相比体重变化百分比分别为Study 1（-7.4% vs -3.0%）、Study 2（-5.4% vs -1.7%）、Study 3（-4.9% vs 0.3%）；与基线相比，体重下降≥5%的受试者比例分别为Study 1（62.3% vs 34.4%）、Study 2（49.0% vs 16.4%）、Study 3（44.2% vs 21.7%）。
2012年6月~2013年6月期间，SCALE睡眠呼吸暂停试验[5]（NCT01557166）纳入了355例肥胖合并中度或重度阻塞性睡眠呼吸暂停但无糖尿病的成人受试者，并评估了治疗32周后呼吸暂停-低通气指数（AHI）的变化，发现在肥胖和中度/重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）受试者中，AHI（-12.2 vs -6.1事件/h）、体重（-5.7% vs 1.6%）和糖化血红蛋白（HbA1c）的降低显著大于安慰剂。
在2011年6月1日至2015年3月2日期间，利拉鲁肽开展了一项长达3年的研究[6]（NCT01272219），纳入2254例肥胖或超重伴合并症，糖尿病前期受试者，共1128名（50%）受试者完成了160周的研究。在长达160周的时间里，利拉鲁肽组的糖尿病发病时间比安慰剂组长2.7倍[95% CI（1.9，3.9），p<0·0001]。在第160周，利拉鲁肽组的平均减重显著高于安慰剂组（- 6.1% vs - 1.9%）。
一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅳ期临床研究[7]（NCT03038620）招募无糖尿病肥胖受试者，随机分组并给予皮下注射利拉鲁肽3.0 mg/d或安慰剂，并配合饮食控制和运动指导，用磁共振成像（MRI）测量的内脏脂肪组织（VAT）的减少百分比发现利拉鲁肽3.0 mg/d加上生活方式干预在40周的治疗中显著降低内脏脂肪组织含量。
在所有SCALE试验中[14-19]，利拉鲁肽在超重或肥胖参与者的血糖控制、血压、血脂水平和健康相关的生活质量方面比安慰剂有更大的改善。
安全性
利拉鲁肽的主要副作用是胃肠道反应，如恶心、腹泻、便秘和呕吐，建议逐步增加剂量以减少这些不良事件的发生。利拉鲁肽可延迟胃排空，影响其他药物的作用。此外，利拉鲁肽的使用可引起胆结石和少见的急性胰腺炎[8,9]；有胰腺炎病史的患者不应使用。由于利拉鲁肽的使用与甲状腺髓样癌和多发性内分泌瘤有关，有此类病史或家族史的患者不应使用利拉鲁肽[10-12]。此外，当使用利拉鲁肽时，心率可能会增加，如果这种症状持续存在，可能需要停药。利拉鲁肽的安全性尚未在75岁以上的人群中得到证实；因此，不建议在这个人群中使用[22]。
司 美 格 鲁 肽
FDA于2021年批准了新一代用于体重管理的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，2.4 mg，皮下注射，每周一次。NMPA于2024年批准司美格鲁肽用于体重管理。相比利拉鲁肽，司美格鲁肽经过了进一步的修饰，与人GLP-1具有94%的序列相似性[1]，使它在保持激活GLP-1R能力的同时更加稳定，具有更长的半衰期，1周只需注射1次。
有效性
一系列的STEP临床试验用于司美格鲁肽治疗肥胖的上市申报，评估2.4 mg司美格鲁肽的有效性和安全性，包括STEP 1[13]，纳入1961例肥胖或超重伴合并症，无糖尿病受试者；STEP 2[14]，纳入1210例肥胖或超重伴合并症，糖尿病受试者；STEP 3[15]，纳入611例接受强化生活方式干预的肥胖或超重伴合并症，无糖尿病受试者；STEP 4[16]，纳入902例肥胖或超重伴合并症，无糖尿病受试者，在经过20周的司美格鲁肽Run-in治疗后，以2:1随机分配至司美格鲁肽或者安慰剂组进行48周治疗。
STEP 5[17]是一项长期研究，纳入304例肥胖或超重伴合并症，无糖尿病受试者，接受长达104周的治疗，评估长期用药的有效性和安全性。STEP 8[18]是一项“head to head”试验，对比司美格鲁肽2.4 mg，每周一次与利拉鲁肽3.0 mg，每天一次，治疗68周的有效性和安全性。
表1总结了STEP的研究结果，所有研究都达到了主要终点。在无2型糖尿病的超重或肥胖合并症患者（STEP 1、3、4和8）[13,15,16,18]的68周研究中，从基线到68周，司美格鲁肽2.4 mg组，平均体重下降14.9%-17.4%。此外，超过84%的受试者完成了68周的治疗。
STEP 1研究[13]，受试者接受常规生活方式干预，司美格鲁肽组和安慰剂组平均体重分别下降14.9%和2.4%。STEP 3研究[15]，受试者接受强化生活方式干预，司美格鲁肽组和安慰剂组平均体重分别下降16.0%和5.7%。STEP 4研究[16]，受试者接受20周的司美格鲁肽“run-in”治疗后，平均体重下降10.6%；第20周至第68周，司美格鲁肽组体重下降7.9%，安慰剂组体重增加6.9%；第0周至第68周，司美格鲁肽平均体重下降17.4%，安慰剂组平均体重下降5.0%。STEP 8研究[18]，司美格鲁肽2.4 mg与利拉鲁肽3.0 mg平均体重分别下降15.8%和6.4%。
在STEP 1、3、4和8研究[13,15,16,18]中（无糖尿病受试者参与的68周研究），接受司美格鲁肽2.4 mg治疗的体重下降≥5%的受试者比例为86%-89%，安慰剂组为29%-48%。在这几项研究中，司美格鲁肽2.4 mg组和安慰剂组，体重下降≥10%的受试者比例分别为69%-79%和12%-27%；体重下降≥15%的受试者比例分别为51%-64%和5%-13%；体重下降≥20%的受试者比例分别为32%-40%和2%-5%。
STEP 2研究[14]，纳入合并糖尿病的肥胖或超重受试者，司美格鲁肽2.4 mg组、司美格鲁肽1.0 mg组和安慰剂组，受试者平均体重分别下降9.6%、7.0%和3.4%；体重下降≥5%的受试者比例分别为69%、57%和29%。此外，与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4 mg组体重下降≥10%、≥15%、≥20%的受试者比例分别为46% vs. 8%、26% vs. 3%和13 vs. 2%。
STEP 5研究[17]，在104周时，与基线相比司美格鲁肽2.4 mg组和安慰剂组平均体重下降为15.2%和2.6%。与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4 mg组体重下降≥5%、≥10%、≥15%、≥20%的受试者比例分别为77% vs. 34%、62% vs. 13%、52% vs. 7.0%和36% vs. 2%。
表1 STEP研究结果总结
安全性
STEP一系列研究中，每周一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽的安全性基本一致。司美格鲁肽的不良事件是GLP-1受体激动剂常见的，主要是胃肠道事件。大多数不良事件是短暂的，严重程度轻微或中等。STEP研究没有引起新的安全问题。胆石症的发生与已知的体重快速减轻与胆石症风险增加之间的关联一致，也与先前关于GLP-1受体激动剂引起胆囊相关疾病的报道一致[19-21]。司美格鲁肽2.4 mg组急性胰腺炎发生率无明显增加。在STEP 2研究中，排除患有无法控制和潜在不稳定的糖尿病视网膜病变或黄斑病变受试者，研究期间司美格鲁肽2.4 mg组有4.0%的受试者发生糖尿病视网膜病变事件，司美格鲁肽1.0 mg组为2.7%，安慰剂组为2.7%[14]。
与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4 mg组由于胃肠道不良反应导致的受试者停药发生率更高，分别为0.8%-4.5%和0%-1.2%，但总体而言，很少受试者因此停止治疗[13-18]。STEP 5研究[16]中，长期使用司美格鲁肽2.4 mg未观察到新的安全性问题。STEP 8研究中，司美格鲁肽2.4 mg与利拉鲁肽3.0 mg的不良反应发生率类似，分别为95.2%和96.1%。值得注意的是，与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽因不良事件导致的停药率较低（3.2% vs 12.6%）[18]。
替 尔 泊 肽
FDA于2023年批准首个用于体重管理的GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽，15mg，皮下注射，每周一次。NMPA于2024年批准替尔泊肽用于体重管理。替尔泊肽是一种新型的两种主要肠促胰岛素GLP-1和GIP激动剂，对能量摄入、食欲和代谢过程有协同作用。大多数胰岛素样作用是由GIP引起的，替尔泊肽通过提高对GIP受体的亲和力来增强脂质稳态和胰岛素敏感性[10]。
有效性
替尔泊肽治疗肥胖的批准基于两项临床试验（SURMOUNT-1和SURMOUNT-2）的结果。一项在超重或肥胖成人中进行强化生活方式干预（SURMOUNT-3）和一项在中国超重或肥胖受试者中开展的临床试验（SURMOUNT-CN），替尔泊肽与安慰剂相比具有更好的疗效。几项临床试验结果详见表2。
表2 替尔泊肽临床试验总结
安全性
在治疗的最初几周内，最常见的不良反应是胃肠道不良事件，其严重程度为轻至中度。此外，与替尔泊肽治疗相关的其他不良事件包括超敏反应、注射部位反应、急性胆囊疾病以及窦性心动过速伴随基线心率每分钟增加≥15次。目前，替尔泊肽自身无引起低血糖的风险。美国食品药品监督管理局（FDA）已对替尔泊肽发出黑框警告，指出其存在甲状腺C细胞癌的风险，因此不建议用于多发性内分泌肿瘤综合征2型患者或有个人或家族史的髓样甲状腺癌患者[27]。
玛 仕 度 肽
2025年6月27日，信尔美®（GCG/GLP-1双受体激动剂，玛仕度肽注射液）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。信尔美®是全球首个GCG/GLP-1双受体激动减重药物，其独特的双激动作用机制，在激动GLP-1受体抑制食欲减少热量摄入的基础上，同时激活GCG受体，促进脂肪燃烧，降低内脏脂肪含量，进一步增强玛仕度肽减重效果。
有效性
在一项为期48周的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（GLORY-1）[27]中评价了玛仕度肽治疗超重或肥胖患者的有效性，GLORY-1研究共纳入610例肥胖（BMI≥28 kg/m2）或超重（BMI≥24 kg/m2）并伴有至少一种体重相关合并症的患者，随机接受每周一次玛仕度肽4 mg、玛仕度肽6 mg或安慰剂治疗。接受玛仕度肽治疗的患者从2 mg剂量起始治疗4周，此后，以每4周2 mg的幅度增加剂量，直至达到目标维持剂量。主要终点为第32 周时体重相对基线的百分比变化以及体重相对基线下降≥5%的受试者比例。基线时，患者的平均体重为87.2 kg，平均BMI为31.1 kg/m2。
第32周时，玛仕度肽4 mg组和6 mg组体重相对基线的百分比变化以及体重降低≥5%的受试者比例均优于安慰剂组。第48周时，玛仕度肽4 mg组和6 mg组体重相对基线的百分比变化均优于安慰剂组（表3）。第32周和第48周时，玛仕度肽4 mg组和6 mg组体重相对基线下降≥10%、≥15%和≥20%的受试者比例均高于安慰剂组（表3）。
表3 治疗32周和48周体重较基线变化
安全性[27]
最常见的不良反应包括恶心、腹泻以及呕吐，且随着玛仕度肽剂量的增加，这些不良反应的发生率呈上升趋势。恶心、腹泻和呕吐的严重程度多为轻度或中度，且主要出现在剂量递增阶段。导致停药的不良事件发生率分别为：4 mg组1.5%，6 mg组0.5%，安慰剂组1.0%。
在玛仕度肽治疗组中，观察到心率上升，其中心率峰值出现在剂量递增阶段（平均增幅≤4.6次/分钟），而在维持剂量阶段则逐渐下降。
在玛仕度肽治疗组和安慰剂组中，基线后丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、脂肪酶、淀粉酶及降钙素水平显著升高的发生率均较低。试验期间未报告甲状腺髓样癌或C细胞增生病例。通过PHQ-9问卷评估发现，玛仕度肽治疗与心理健康状况无显著关联。根据C-SSRS评估结果，未报告自杀意念或行为。
关于免疫原性，4 mg组和6 mg组分别有45.0%、43.7%受试者在治疗期间产生了抗玛仕度肽抗体。
与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者实现体重减轻的挑战是众所周知的。正如预测，在治疗2型糖尿病患者时，三种GLP-1受体激动剂的体重降幅均小于无2型糖尿病受试者[2,13,14,17,20,21,28]。利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽在2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者体重管理中的疗效差异见表4。
表4 利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽治疗成人肥胖症伴或不伴2型糖尿病的疗效
目前GLP-1受体激动剂、GLP-1/GCG双受体激动剂、GLP-1/GIP双受体激动剂、GLP-1/GIP/GCG三受体激动剂等多项创新药物正在临床研究阶段，详见表5。
表5 正在临床阶段（Ⅱ、Ⅲ期）的GLP-1相关减肥药物
GLP-1受体激动剂的有效性和安全性已在多项临床试验中得到验证，与其他治疗肥胖药物相比，GLP-1受体激动剂展现了它的优势。除了减重外，GLP-1受体激动剂还具有其他药理作用，如改善各种心血管危险因素，包括调节脂质代谢、减少肾脏疾病改善血糖控制等，GLP-1受体激动剂在多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病、阿尔兹海默症等方面的应用也在研究中。
更新后的指南草案涉重点关注临床试验设计、监管考虑，以及这些试验是否能够证明药物能够维持根据BMI确定的减肥效果。
在前面三期的临床数据管理“PM”养成系分享内容中我们介绍了三个主题内容：明确临床试验各方职责范围划分的项目范围管理；运用公司及个人资源以完成数据管理工作的项目资源管理；如何通过制定时间线计划和进度跟进以完成项目重要里程碑事件的项目进度管理。这期我们分享的是兼顾项目管理与项目可交付成果两个方面的项目质量管理。
我们一起来回顾下前两次分享的临床数据管理“PM”养成系列的内容：首先是明确临床试验各方职责范围划分的项目范围管理，然后是运用公司及个人资源以完成数据管理工作的项目资源管理。这一期我们会针对项目管理的重头戏—项目进度管理来展开数据管理活动时间线计划和进度跟进的内容分享，在保证数据质量的前提下高效完成数据管理相关工作以达成项目重要里程碑事件。
在上一期的分享中，我们一起学习了数据管理工作相关的项目范围管理，分别识别了数据清理和数据管理活动的各方职责范围划分。在确定数据管理工作范围后，这一期我们一起学习如何调动工作范围内的相关资源，来更高效、更高质量地展开数据管理相关工作。
上海斯丹姆疫苗数据管理部联合国际项目部共同开展《项目管理知识在数据管理工作中的应用》主题系列培训。《项目管理知识在数据管理工作中的应用》包含项目整合管理、项目范围管理、项目进度管理、项目质量管理、项目资源管理、项目沟通管理、项目风险管理、项目相关方管理等八个模块内容，主要参考项目管理知识体系指南（PMBOK指南）的理论知识，并结合数据管理工作内容和项目实践经验进行展开。
2025年6月19日国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《关于公开征求《创新药临床试验申请申报资料要求》等相关文件（征求意见稿）意见的通知》
FDA将于2025年7月23日做出最终审评决定，但ODAC的负面投票预示批准可能性较低。此次ODAC的决定凸显了FDA对安全性、剂量优化和本土数据的严格要求，可能影响未来药物的审评趋势。
近期，斯丹姆医药正在协助某中国生物科技公司在澳大利亚完成一项治疗实体瘤的国际多中心Ⅰ期临床试验。项目期间，斯丹姆团队展现了卓越的海外项目执行能力，团队凭借对澳大利亚药品管理局（TGA）法规的深入理解，高效完成了药监相关资料递交。
2025年6月26日，FDA宣布针对七款获批BCMA和CD19自体CAR-T细胞疗法取消风险评估（REMS）要求，确定不再需要REMS来确保这些CAR-T疗法的获益大于风险。这一重要的监管策略调整反映了该领域不断增长的临床专业知识和安全数据，是FDA细胞治疗监管的重要里程碑。
本期与大家分享数据管理中的医学编码-MedDRA编码其英文全称为 Medical Dictionary for Regulatory Activities，官方中文名字是《监管活动医学词典》，是药物安全性监测领域中不可或缺的工具。
斯丹姆已经成功建立使用Hybrid-immuno-capture-LC-MS/ MS平台对ADC总抗体、偶联抗体、偶联药物和游离小分子药物进行测定，对特异性抗体试剂的依赖程度低，可在短时间内建立方法，完成方法验证和样本分析，加速项目推进速度，助力药物研发。
从变更类型分布来看，变更共计556条（涉及30项SOC（System Organ Class，系统器官分类）），其中删除了一些不再适用的术语47项（涉及15项SOC）。变更最多的是“澄清”类变更，对原有术语的分级标准进行了大量澄清和细化（特别是2、3级标准）。其次是“新增：导航说明”和“新增: 术语”类变更，为临床试验提供更明确的操作指引，提高了临床试验数据收集的规范性，新增的多项专业术语，也使临床评估更便捷和统一。
诺和诺德的司美格鲁肽(Wegovy® 2.4 mg)近期捷报频传：继获得代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）适应症批准后，其口服制剂在肥胖治疗竞赛中也占据领先地位。
文章深入探讨了文档管理不善可能引发的三大风险场景（稽查危机、效率黑洞、责任困难），并构建了以“规范性、可追溯性、及时性、准确性”为核心的稳固文档管理体系。同时，我们聚焦于“项目启动阶段”，阐述了如何在数据库上线前及时准确无误的完成启动前文档的定稿，为整个临床试验奠定坚实的基石。
本文系统梳理目前已获批的GLP-1相关减重药物的有效性、安全性及应用进展，以期为临床实践提供参考。
FDA认为，对比性临床研究在检测产品差异方面不如现代分析技术灵敏，证明生物类似药与参照药的高度相似性可以不再必须进行对比性临床研究。 全面的质量对比分析、结合临床药代动力学研究和人体免疫原性评估，即可作为证明生物相似性的充分科学依据。
